九年磨一剑,砺得梅花香耶鲁Herzon团

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年英国的细菌学研究专家AlexanderFleming在培养细菌时偶然注意到，从空气中落入培养基的青霉菌形成的菌落可以抑制细菌的生长，最早的抗生素——青霉素由此得以发现。随后在第二次世界大战期间，Fleming与其他人合作成功提取出青霉素用于治疗战场负伤引起的细菌感染，自此抗生素开始投入使用。随着相关研究的不断发展，人们陆续发现不同种类的抗生素，用于对抗多种病原体（细菌、真菌等）带来的健康问题，与此同时还实现了抗生素的人工合成。然而，抗生素在临床上的累积使用会逐渐诱发病原体产生耐受性，甚至导致耐多药的“超级细菌”出现。对原始的抗生素进行适当改造或开发新型的抗生素，在应对感染性疾病的治疗中便显得尤为重要。

截短侧耳素类抗生素（pleuromutilin）是一种双萜类真菌代谢产物，人们早在20世纪50年代初期便发现这种物质具有抗病原微生物活性，用于抑制革兰氏阳性病原体（GPPs）时具有显著的效果。自此，人们便发展了半合成的方法研发出数千种pleuromutilin衍生物，以此改善母体pleuromutilin的药理特性。然而(+)-pleuromutilin中稠合的三环骨架为药理活性位点，以往的半合成策略主要集中于改变分子中单一位置的官能团。例如，人们目前已完成了超过种C14位侧链修饰的pleuromutilin衍生物，而对该分子较大程度的改变仅可以通过全合成的方法实现，但目前为止尚无有效的全合成途径。另一方面，尽管临床医学已在革兰氏阳性病原体的治疗中取得了可喜的成绩，但面对大肠杆菌、铜绿假单孢菌等革兰氏阴性病原体（GNPs）仍旧力不从心。已有的大多数C14位侧链修饰的pleuromutilin抗生素同样仅对革兰氏阳性病原体具有明显的活性。年，HeinzBerner等人通过EtZnI参与的逆烯丙基化-烯丙基化反应可以使pleuromutilin中C12位的季碳中心发生差向异构化，得到C12位1:1的差向异构体混合物。基于这一发现，年NabrivaTherapeutics的研究人员将母体pleuromutilin的另一C12位差向异构衍生物的C=C双键进行官能团化修饰，得到一系列具有广谱抗菌活性的12-epi-pleuromutilin，这些化合物表现出对各种革兰氏阴性病原体有效的抑制活性。寻找高效的pleuromutilin全合成策略，突破pleuromutilin半合成改性的固有局限成为人们

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